拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹RyanReynolds饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林MorenaBaccarin饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森JulianDennison饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林JoshBrolin饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。
为了阻止电索，逃离监狱的死侍找到一群战友与之对抗，而拉塞尔则朝着黑暗渐渐远去……

为了向露易丝·莱恩(比茜·图诺克BitsieTulloch饰)报复17年前针对自己的虚假报道，莱克斯·卢瑟(迈克尔·库立兹MichaelCudlitz饰)来到了斯莫维尔实施自己准备多年的复仇，不仅绑架走了莱恩将军(迪伦·沃尔什DylanWalsh饰)，还派出由比扎罗改造而成的毁灭日并成功杀死了超人(泰勒·霍奇林TylerHoechlin饰)。没有了超人的守护，肯特一家与斯莫维尔的未来将何去何从......?

在不远的2033年，六家科技公司运营虚拟现实酒店，将死之人可以“上传”其中安享后世。紧巴巴过日子的诺拉蜗居纽约布鲁克林，并为“豪丽禅·湖景（HorizenLakeview）”豪华数字身后世界提供“天使”客服。洛杉矶浪荡程序员内森遭遇自动驾驶事故，伤势严重命悬一线，物质女友英格丽说服其永久上传，进入诺拉供职的豪丽禅虚拟现实世界。