明朝天启末年，朝廷暗藏着一场宫变，天启皇帝病危待亡，却无子嗣继位，唯一的骨肉便是皇弟朱由检。大内总管魏忠贤阴谋用宫女的婴儿冒充太子承继大统，以保住阉党的荣华富贵。不料，那宫女却生下一个女婴。这时，已被驱逐出京的朱由检被锦衣卫捕回宫中，以为自己将被殉葬，万没料到竟继位成为崇祯皇帝。而宫女带着女婴逃至扬州，起名陈圆圆。
陈圆圆一日当中被卖了三次，落入妓院学艺。长成后，成了名满天下的歌妓。
崇祯即位后，立志中兴大明。然而朝廷始终内忧与外患。内忧是由于天灾全国饥民过半，中原一带以高迎祥、李自成为首的农民军蜂起；外患是关外的后金叛军压境，皇太极登基开国虎视关内。崇祯始终处于巨大的危机中，苦心竭虑地试图挽救大明。
陈圆圆被大太监王承恩选入宫中侍驾，她屡屡抗拒崇祯“圣宠”，却爱上了吴三桂。
中原农民军被朝廷官军围困在车厢峡，即将全军覆没。正当崇祯调兵将想一举全歼时，皇太极挥师南侵，兵临京城。万急时，崇祯坚持拒和迎战，率军民击退了皇太极，但中原义军又逃出生天，再度恢复生机。
崇祯把坚持“谋和”的蓟辽总督袁崇焕凌迟处死，让吴三桂升任宁远主将，为笼络其心，将陈圆圆赏赐给他，让他们奉旨成婚，婚后三天，吴三桂北赴边关，陈圆圆重返宫廷沦为人质。
高迎祥、李自成攻克凤阳，张献忠掘皇陵，大胜之时农民军内部发生了分歧……崇祯得知凤阳皇陵被毁，痛彻心肺，不食荤腥，孝衣理政。他迅即用全国力量来剿杀农民军，闯王高迎祥被捕，押送京城处死，张献忠也投降了官军，李自成继承了闯王之位。
后金日渐强胜，已完成了入关南侵的所有准备，就在出兵前夕，皇太极却发脑中风而亡，后金宫廷也随之陷入了夺位之争。勤政殿上亲王多尔衮与皇长子豪格领着各自的旗主横刀相向，万急时刻，庄妃在降臣洪承畴的指点下趁势将小皇子福临推上了皇位，是为顺治帝，而多尔衮成为摄政王，后金复归稳定。而庄妃为了福临的安危与后金未来，也屈身侍奉多尔衮。
李自成为闯王后率农民军席卷全国，迅速逼近京城……
崇祯拒绝迁都，决心守城应战到底，但这时人心尽丧，兵无斗志，臣子如鸟兽散。破城前夕，崇祯杀死亲生骨肉，自尽于煤山，大难中，陈圆圆救下三岁的小皇子。李自成进京后，开国大顺，登基为帝并搜捕小皇子，同时他极力拉拢驻守在山海关的吴三桂，同时，关外的多尔衮也在劝降吴三桂。
李自成的部将刘宗敏爱上了陈圆圆，强行住进吴府。
吴三桂终于决定“归汉不归夷”率军归降李自成，但在进京路上遇见管家，惊闻父亲被义军杀死，爱妾被刘宗敏强占……吴三桂怒发冲冠，立刻调头返回山海关。关前吴三桂又遇见亲自来劝降的庄妃与洪承畴，同意“顺清”，并借清兵剿灭大顺军，以图光复大明。
多尔衮为利用吴三桂，封其为平西王，并与他杀马为誓，将八旗军全交给他指挥。
京郊，清军、吴三桂的骑兵合击大顺军，李自成兵败，只得匆匆退出北京，临行前，刘宗敏不舍陈圆圆，强行带走了她，吴三桂大胜，但他想进京与陈圆圆相会时，却发现整个京城都住满了八旗军，多尔衮甚至不准吴三桂进城祭奠崇祯与家父，严令他继续追杀大顺军。吴三桂只得在城外遥遥拜祭，之后立刻统兵追杀残余的大顺兵，同时寻救陈圆圆。
山野，吴三桂与负伤的刘宗敏决斗，陈圆圆牵着小皇子奔来，试图阻止，但苦劝无效，她眼见着吴三桂杀死了善良的刘宗敏。……也就这时，李自成也在深山力战而亡，京城里小顺治被迎上了太和殿，满清占领了天下。吴三桂与陈圆圆破镜重圆了。
首先，多尔衮“以汉剿汉”令吴三桂南下追剿大明残余。在进兵路上，天下百姓都在唾骂吴三桂与陈圆圆，认为这一对痴男怨女是祸水，祸国殃民导致了大明灭亡，这时吴三桂倍感痛苦与悲愤……
接着，多尔衮在全国范围内搜杀“朱三太子”，而这个小皇子正依偎在陈圆圆怀抱中，相互之间已亲如姐弟……最令吴三桂痛苦的是，这时的陈圆圆突然怀孕了，吴三桂搞不清陈圆圆肚里孩子是自己的？崇祯的？还是刘宗敏的？……甚至连陈圆圆也搞不清。吴三桂觉得自己作为一个男子汉，忍受着天下最大屈辱！当满清密使要进军营搜查朱三太子时，吴三桂为了避免灾难缠身，当着陈圆圆的面，竟然愤恨的摔死那个三岁的小皇子！……剧痛之下，陈圆圆晕倒。
黎明时，吴三桂命令拔营南下，当他走进陈圆圆帐中时，只看见一把扯断银弦的琵琶，从此陈圆圆不知所终……
至此，崇祯年间大明、满清、大顺三方，改朝换代中的风云人物，流入历史长河……